Кардиоонкология: современные аспекты диагностики сердечно-сосудистых осложнений при противоопухолевой терапии

С появлением новых химиотерапевтических препаратов и более агрессивных протоколов для лечения рака выживаемость пациентов со злокачественными новообразованиями повысилась, но так же увеличилась частота отсроченных сердечно-сосудистых осложнений, связанных с химиотерапевтическим лечением. Было показано, что осложнения, вызванные кардиотоксическим воздействием химиотерапевтических средств, влияют на качество жизни и общую выживаемость пациентов, независимо от прогноза, связанного с основным заболеванием. Фактически риск сердечно-сосудистой смертности может стать выше, чем риск смерти от опухолевого процесса.

Кардиотоксическим действием обладают антрациклины, биологические агенты, такие как трастузумаб, и мультикиназные ингибиторы, в том числе сунитиниб. Применение этих групп препаратов приводит к развитию нежелательных клинических состояний, в том числе к аритмии, ишемии миокарда, АГ, острой СН (ОСН) и /или ХСН.

Среди кардиотоксических осложнений дилатационная кардиомиопатия имеет самый неблагоприятный прогноз, двухлетняя смертность при этом осложнении
достигает 60 %.

В Российской Федерации для определения кардиотоксического действия химиопрепаратов традиционно используется ЭКГ, обладающая недостаточной чувствительностью для ранней диагностики повреждения сердца. В рекомендациях Европейского общества онкологов 2010 г. для мониторинга состояния пациентов в дополнение к ЭКГ перед проведением антрациклиновой химиотерапии предлагается активно использовать двухмерную ЭхоКГ с исходным определением систолической и диастолической функции миокарда у всех пациентов старше 60 лет, у больных с ФР ССЗ (курение, дислипидемия, ожирение) или ССЗ (АГ, ИБС и т. д.), СД,
а также с предшествующим облучением зоны средостения у всех пациентов перед терапией моноклональными антителами (трастузумаб).

Повторное проведение ЭхоКГ показано после выполнения ½ общей дозы доксорубицина или при достижении общей дозы доксорубицина 300 мг / м2 (у лиц старше 60 лет
при дозе 240 мг / м2). Также рекомендуется контрольное ЭхоКГ обследование через 3, 6 и 12 месяцев после окончания терапии антрациклинами. Периодическое ЭхоКГ обследование (каждые 3 месяца) рекомендовано больным на фоне терапии моноклональными антителами.

Наибольшее внимание в рекомендациях при ЭхоКГ мониторинге уделяется ФВ ЛЖ. Снижение ФВ ЛЖ более чем на 20 % от исходного уровня или любое ее снижение ниже 50 % требует пересмотра терапии, назначения сердечно-сосудистых препаратов и активного наблюдения.

Следует отметить, что в некоторых клинических исследованиях с моноклональными антителами использовалось более строгое определение кардиотоксичности: снижение ФВ ЛЖ более чем на 5 % до уровня менее 55 % в сочетании с симптомами ХСН либо снижение более
чем на 10 % до уровня менее 55 %. Европейским обществом онкологов в 2012 г. определены критерии кардиотоксического повреждения миокарда, которые характеризуются снижением ФВ ЛЖ более чем на 5 % до уровня менее 55 % в сочетании с симптомами ХСН или снижение более чем на 10 % до уровня менее 55 % без симптомов ХСН.

Также в 2014 г. опубликовано экспертное мнение специалистов Американского и Европейского обществ ЭхоКГ, посвященное диагностике антрациклиновой кардиотоксичности, в котором определены такие критерии кардиотоксического действия, как снижение ФВ ЛЖ
более 10 % от исходных значений до уровня ниже 53 %. Однако в силу особенностей патофизиологического механизма кардиотоксического действия доксорубицина
снижение ФВ ЛЖ происходит только при значительном объеме поврежденных кардиомиоцитов.

В настоящее время разработаны современные, инновационные ультразвуковые технологии, в частности, технология оценки деформации миокарда по двухмерному изображению, позволяющая выявлять нарушение сократимости миокарда на самых ранних, доклинических стадиях болезни.

Данные, полученные при помощи анализа деформации по двухмерному изображению, предлагается использовать как альтернативу ФВ ЛЖ для ранней диагностики кардиотоксического действия. В исследовании Takigiku K. с соавт., были обследованы 817 здоровых людей на ультразвуковых системах 3-х разных производителей с установленным программным обеспечением, позволяющим проводить оценку деформации миокарда по двухмерному изображению. Нормальные значения для показателя глобальной продольной деформации ЛЖ в этом исследовании составили –18,9±2,5 %.

В ряде исследований было показано, что данная технология позволяет диагностировать раннюю субклиническую дисфункцию ЛЖ, в том числе непосредственно на фоне противоопухолевой терапии.

Так, в исследовании H. Sawaya с соавт., опубликованном в 2012 г., в которое были включены пациентки с раком молочной железы, было показано, что снижение уровня глобальной продольной деформации меньше–19 % после терапии антрациклинами является независимым предиктором развития систолической дисфункции у тех пациенток, которым был назначен трастузумаб.

Той же группой исследователей была доказана предсказательная ценность глобальной продольной деформации в развитии антрацикилиновой кардиотоксичности у пациенток с раком молочной железы, которые получали антрациклиниы в комбинации с трастузумабом. Снижение глобальной продольной деформации менее, чем на 10 % от исходного уровня обладало 93 %-ой негативной предсказательной ценностью, а в сочетании с оценкой уровня высокочувствительного тропонина I негативная предсказательная ценность увеличивалась до 97 %. При этом ранние проявления кардиотоксичности не отражались на ФВ ЛЖ.

Кроме того, в настоящее время стало возможным применение современных биомаркеров развития СН и фиброза миокарда, таких как миелопероксидаза, галектин-3 и ST-2. Галектин 3 – биомаркер фиброза миокарда, относится к β-галактозид-связывающим белкам. Галектин-3 выделяется преимущественно во время дифференцировки моноцитов в макрофаги и участвует во многих процессах острой воспалительной реакции, таких как активация и адгезия нейтрофилов, хемоаттракция моноцитов, апоптоз нейтрофилов и активации тучных клеток. Он также выделяется при хронических воспалительных процессах, сопровождающихся повреждением тканей, что, в свою очередь, приводит к фиброгенезу, и таким образом отражает связь между воспалением и фиброзом, в частности в миокарде.

Еще одним новым биомаркером повреждения миокарда является миелопероксидаза (MPO). Этот фермент в основном содержится в гранулах нейтрофилов, а также в моноцитах и некоторых типах тканевых макрофагов. После активации фагоцитов происходит их дегрануляция и МРО секретируется либо внутрь фагосомы, либо во внеклеточное пространство. Миелопероксидаза является ферментом, который участвует в перекисном окислении липидов. MPO продуцируется нейтрофилами в периоды окислительного стресса. В последние годы была показана весомая роль
MPO в воспалительном генезе сосудистых заболеваний, в том числе атеросклероза: циркуляция MPO в плазме и сыворотке крови является предиктором негативного
исхода ОКС, а также СН.

В исследовании Ky B. с соавт. у пациенток с раком молочной железы, получавших антрациклины, таксаны и трастузумаб, было выявлено увеличение МРО и тропонина I через 3 мес после начала химиотерапевтического лечения, что свидетельствует о кардиотоксическом
повреждении миокарда этими химиотерапевтическими препаратами.

Еще одним новым биомаркером повреждения сердца является белок ST2, который относится к семейству рецепторов интерлейкина-1 и кодируется геном IL1RL1. ST2 отражает тяжесть таких неблагоприятных состояний, как ремоделирование и фиброз миокарда на фоне ИМ, ОКС или прогрессирование ХСН.

Белок ST2 имеет две изоформы, непосредственно участвующих в патогенетическом механизме основных заболеваний сердца: растворимую форму (упоминается как растворимые ST2 или sST2) и форму в виде мембранного рецептора (рецептор ST2 или ST2L). Лигандом для ST2 является интерлейкин-33 (IL-33). Связывание IL-33 с рецептором ST2 в ответ на воспаление или повреждение миокарда обеспечивает кардиопротективный эффект. Кардиопротекторное действие
IL-33 уравновешивает уровень растворимого ST2, который связывает IL-33 и не позволяет ему связываться с рецептором ST2.

ST2 является мощным предиктором сердечно-сосудистой смертности и развития СН у пациентов с ИМ как с подъемом, так и без подъема сегмента ST. Пациенты с ОКС и уровнем ST2 выше 35 нг / мл относятся к группе высокого риска сердечно-сосудистой смерти и развития СН в течение 30 дней (относительный риск 2,3). В комплексном лечении онкологических заболеваний
активно применяется и лучевая терапия. Однако назначение этого вида лечения сопряжено с развитием осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, что имеет особенное значение для молодых пациентов с излечимыми злокачественными опухолями, у которых риск развития клинически значимых проявлений поражения сердца весьма высок. Развитие повреждений сердца после лучевой терапии может включать в себя повреждение коронарных артерий, перикарда, миокарда с развитием диастолической дисфункции и / или нарушений проводимости, а также поражение клапанного аппарата.

Повреждение эндотелия может вызвать преждевременное развитие атеросклероза в коронарном русле, особенно в левой передней нисходящей и правой коронарной артериях. Повреждение коронарных артерий может манифестироваться через 10–15 лет после применения лучевой терапии. Острый либо хронический перикардит, симптомный или бессимптомный, может развиться через 6–12 месяцев после лучевой терапии. Кроме того, применение лучевой терапии сопряжено с развитием стеноза или регургитации митрального и аортального клапанов. Развитие фиброза приводит к нарушению сократимости, проводимости сердца и может проявляться нарушением сердечного ритма либо развитием полной или неполной блокады сердца. Все перечисленные сердечно-сосудистые события обычно возникают при лучевой нагрузке в дозах
от 30 до 40 Грей.

Таким образом, вопросы ранней диагностики химиотерапевтической кардиотоксичности и / или лучевых повреждений сердца являются весьма актуальными в кардиологической практике. Применение новейших технологий оценки механики миокарда позволяет выявлять ранний кардиотоксический эффект комплексной терапии онкологических заболеваний, своевременно
начинать лечение кардиологических осложнений и снизить смертность пациентов, перенесших онкологические заболевания.

Кроме того, высокая вероятность развития кардиотоксичности при использовании агрессивных протоколов химиотерапевтического лечения является основанием для разработки новой стратегии по первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений в процессе лечения онкологических заболеваний.

Источник: Васюк Ю. А., Школьник Е. Л., Несветов В. В., Школьник Л. Д., Селезнева М. Г. Кардиоонкология: современные аспекты диагностики сердечно-сосудистых осложнений при противоопухолевой терапии. Журнал Сердечная Недостаточность. 2016;17 (6):383–387