Кардиотоксичность химиотерапии

Рак является серьезной проблемой здравоохранения как в России, так и в других странах мира. Так, если посмотреть данные статистики в России, мы увидим увеличение заболеваемости злокачественными новообразованиями с 427,5 тыс. человек в 2000 г. до 484,4 тыс. человек в 2013 г. Число умерших от новообразований мужчин уменьшается (2000 г. – 164 086, 2013 г. – 155 002), а у женщин имеет тенденцию к увеличению (2000 г. – 133 857, 2013 г. – 136 773). Поэтому лечение злокачественных новообразований находится в числе приоритетных задач. Одним из компонентов лечения, позволяющим снизить смертность больных, является химиотерапия, которая, в свою очередь, вызывает ряд осложнений. Большинство ассоциированных с цитостатиками видов токсичности связано с быстро пролиферирующими клеточными системами, но и клетки с ограниченной регенеративной способностью (кардиомиоциты) могут быть восприимчивыми к перманентному или преходящему воздействию химиотерапевтических агентов.

Увеличивающееся число пациентов с длительной выживаемостью, а также использование новых противоопухолевых препаратов делают проблему кардиотоксичности все более актуальной, особенно в свете первоочередного принципа медицины – primum non nocere (не навреди).

Кардиотоксичность – термин, который включает в себя различные нежелательные явления, связанные с сердечно-сосудистой системой, на фоне лекарственной терапии онкологических больных.

Виды кардиотоксичности

Suter и Ewer предложили классифицировать все цитостатики и таргетные препараты по виду повреждающего действия на сердечно-сосудистую систему (рис. 1).

  • I тип – необратимая дисфункция миокарда за счет гибели кардиомиоцитов, пример такого воздействия – антрациклины. Степень повреждения миокарда в этом случае зависит от кумулятивной дозы.
  • II тип – обратимая дисфункция миокардиоцитов, за счет митохондриальных и протеиновых повреждений. Наиболее характерен для трастузумаба и не зависит от кумулятивной дозы.

Рисунок 1. Описание фундаментальных различий между необратимым повреждением (тип I) и обратимой дисфункции (тип II)

Однако данная классификация не учитывает все факторы (табл. 1), способствующие развитию кардиотоксичности. Например, трастузумаб относится ко II типу, но у пациентов, имеющих сопутствующую кардиальную патологию или кардиотоксичность от антрациклинов, он может способствовать развитию повреждающего действия I типа. Обратимость таких сердечно-сосудистых осложнений, как ангиотензин–ингибитор индуцированная гипертензия и нефротоксичность, пока не изучена.

В результате действия химиотерапевтических препаратов могут развиваться различные виды повреждений сердца.

ФР кардиотоксичности для I вида ФР кардиотоксичности для II вида
Кумулятивная доза химиопрепаратов (особенно антрациклинов) Лечение антрациклинами в анамнезе
Комбинированная химиотерапия Одновременная терапия антрациклинами
Лучевая терапия на средостение в анамнезе или химиолучевая терапия Ожирение (ИМТ >25 кг / м2)
Возраст старше 65 лет Возраст старше 50 лет
Заболевание сердца в анамнезе Заболевание сердца в анамнезе
(систолическая дисфункция или снижение ФВ ЛЖ менее 55 %)
Артериальная гипертензия Артериальная гипертензия,
требующая медикаментозной коррекции

Таблица 1. Факторы риска кардиотоксичности для I и II видов

Дисфункция сердца и СН

Дисфункция сердца и СН являются самыми серьезными осложнениями химиотерапии. Часто используемые химиотерапевтические препараты, такие как антрациклины, антиметаболиты и циклофосфамид, могут вызвать постоянное повреждение миокарда и ремоделирование сердца; ингибиторы рецепторов фактора роста эпидермиса человека 2 (HER2 / erbB2) и ангиогенеза преимущественно влияют на метаболизм сердца и сократительные белки, что приводит к временной сократительной дисфункции.

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия, индуцированная химиотерапией, в настоящее время признается связанной с использованием ингибиторов ангиогенеза. Эти препараты могут ухудшить уже существующую гипертонию или привести к ее возникновению. Сложно определить истинную частоту индуцированной гипертонии, так как в исследованиях были использованы различные методы определения АГ и измерения АД. Недавний мета-анализ исследований с бевацизумабом сообщил о заболеваемости АГ более чем на 23 %. Заболеваемость АГ, связанная с сунитинибом и сорафенибом, примерно одинакова, более высокий риск имеют пациенты с уже существующей гипертонией или раком почки. Гипертония может развиться на любом этапе лечения: осложнения включают СН, протеинурию с почечной тромботической микроангиопатией, внутримозговые кровоизлияния (нередко с обратимой задней лейкоэнцефалопатией). У большинства пациентов состояние улучшается, когда лечение ингибитором ангиогенеза закончилось, но в некоторых случаях тяжелая гипертония сохраняется.

Вазоспастическая и тромбоэмболическая ишемия, связанная с химиотерапией

Среди агентов, связанных со спазмом коронарных артерий, наиболее распространены пиримидиновые аналоги 5‑фторурацила (5‑ФУ) и оральные аналоги капецитабина. Вазоспастическая стенокардия развивалась как у пациентов с предшествующей ИБС, так и у пациентов с нормальными коронарными артериями, и была связана со спазмами коронарных артерий во время лечения этими препаратами. Ишемия чаще всего возникает после второго или третьего введения этих антиметаболитов, для лечения и профилактики которой успешно использовались нитроглицерин и блокаторы кальциевых каналов. В редких случаях развивался ИМ.

Тромбоэмболические события

Пациенты со злокачественными новообразованиями находятся в состоянии гиперкоагуляции, и химиотерапия может повысить риск венозной или артериальной тромбоэмболии. Например, применение цисплатина явилось причиной венозной тромбоэмболии у 18 % пациентов; скорее всего, за этот побочный эффект «ответственны» прямой эндотелий-токсичный эффект и изменения в системе свертывания крови. Сходный риск развития артериальной тромбоэмболии наблюдался при приеме сунитиниба, сорафениба, тамоксифена. Профилактика антикоагулянтами рекомендована только пациентам высокого риска (госпитализированные, после хирургической операции, с множественной миеломой). В настоящее время проводятся исследования низкомоле кулярных гепаринов для профилактики тромбоэмболии у онкологических больных.

Аритмии и удлинение QT интервала

Аритмии, связанные с противоопухолевой терапией, как правило, преходящие и не особенно беспокоят пациентов. Обычно они обусловлены метаболически ми изменениями и разрешаются после восстановления электролитного гомеостаза. Применение антрациклинов, например, связано с наджелудочковой аритмией и желудочковой экстрасистолией во время или сразу после введения. Таксаны могут вызвать синусовую брадикардию во время лечения, но она не вызывает серьезных последствий и, как правило, ее лечение не проводится. Удлинение интервала QT связано с применением ряда противоопухолевых препаратов и может представлять серьезную проблему. Ярким примером является триоксид мышьяка, который используется для лечения лейкемии, может продлить интервал QT у 40 % пациентов и увеличить риск torsades де pontes. Наличие сопутствующих заболеваний, в том числе и электролитных нарушений, вызванных диареей, рвотой, прием других лекарств (психотропные и противорвотные средства) может дополнительно привести к удлинению интервала QT.

Важность раннего выявления кардиотоксичности

По данным Rickard J с соавт., кардиомиопатия, вызванная приемом антрациклинов, имеет худший прогноз, чем вызванная другими причинами, и имеет менее 50 % выживаемости в течение 2‑х лет, хотя, по данным других исследований, смертность ниже. В основном после манифестации симптомов СН очень трудно добиться положительного результата лечения, и прогноз
у пациента ухудшается. Раннее выявление вызванной химиотерапией кардиотоксичности дает возможность менять дозировку и / или скорость введения препарата, использовать препараты, сопоставимые по эффективности противоопухолевого лечения, но менее кардиотоксичные, применять новые комбинации лекарственных препаратов. В связи с трудностями ранней диагностики кардиотоксичности применяются и изучаются различные методы оценки функций сердца.

Методы выявления кардиотоксичности

Так как кардиотоксичность может проявляться разными формами, то для ее выявления могут подойти и самые простые распространенные методы: сбор анамнеза и жалоб, общий осмотр, измерение АД, ЭКГ. Но действие химиотерапии на сердце может начинаться незаметно, и при этом невозможно обнаружить изменения доступными методами исследования. Эндомиокардиальная биопсия считалась наиболее точным методом для установления кардиотоксичности, т. к. обеспечивает точную информацию о микроскопических изменениях в сердечной мышце. Но ряд факторов ограничивал ее доступность: инвазивный метод забора материала, небольшое число специально обученных специалистов, качество взятого материала, неоднородность повреждения миокарда. И эндомиокардиальная биопсия не стала широко использоваться, как метод ранней диагностики кардиотоксичности химиотерапии.

В настоящее время наиболее часто применяемым методом для оценки влияния на сердце химиотерапии является ЭхоКГ и больше внимания уделяют ФВ ЛЖ, хотя при измерении в обычном режиме мы видим снижение ФВ уже тогда, когда исчерпаны все компенсаторные механизмы. Кроме того, снижение ФВ ЛЖ может быть и при других заболеваниях, и ее изменения нужно оценивать только по сравнению с ФВ до начала терапии.

Принято решение считать последствием кардиотоксического действия на сердце снижение ФВ более 20 % от исходного уровня или любое снижение менее 50 %. В некоторых исследованиях использовалось более строгое определение кардиотоксичности: снижение ФВ ЛЖ более чем на 5 %, до уровня менее 55 % с признаками ХСН или бессимптомное снижение более 10 % до уровня менее 55 %. Такое определение принято Американским обществом по ЭхоКГ. Не до конца изучено прогностическое изменение ФВ во время и после лечения для долгосрочного прогноза. В некоторых исследованиях показана корреляция снижения ФВ ЛЖ более 15 % с развитием СН, в некоторых – уже начиная с 4 %, а в отдельных работах не выявлено четкой зависимости снижения ФВ и развития СН. В исследовании с участием 850 пациентов, у которых проводилось лечение антрациклинами и трастузумабом, при дальнейшем наблюдении в течение 3 лет развилась СН: у 12,5 % пациентов с ФВ ЛЖ до начала терапии 50–54 %, у 3,8 % – с ФВ ЛЖ 55 %–64 % и у 0,9 % – с ФВ ЛЖ более 65 %.

Для более точной диагностики используется 3‑мерный эхокардиограф (3D-ЭхоКГ). Так, Thavendiranathan P., как и до него Walker J., показал,  что измерение ФВ ЛЖ на 3D-ЭхоКГ более точно по сравнению с 2D-ЭхоКГ и может даже сравниваться с магнитно-резонансной томографией.

В последнее десятилетие получила развитие методика оценки ультразвукового изображения – speckletracking ЭхоКГ. Она позволяет оценить смещение, скорость движения, деформацию и скорость деформации для любого участка миокарда, попавшего в пределы сектора сканирования. Этот метод более чувствителен для раннего выявления патологии сердца, чем оценка
ФВ ЛЖ. Существуют данные, что уже через месяц после лечения антрациклинами данным методом выявляются значительные ухудшения показателей кручения, скорости кручения, раскручивания, хотя изменений в размерах и ФВ ЛЖ не обнаружено.

Наибольшую значимость из всех показателей имеет продольная деформация. Так, в 2012 г. было проведено одно из крупных исследований , в котором наблюдалась 81 женщина с впервые выявленным раком молочной железы. Пациентки получали лечение антрациклинами, а затем таксанами и трастузумабом. Каждые 3 месяца им проводились ЭхоКГ и анализ крови на маркеры кардиотоксичности. При ЭхоКГ оценивались ФВ ЛЖ, пиковая продольная, радиальная и круговая деформация. Также определялись биомаркеры в крови: тропонин I, NТproBNP, интерлейкин-ST2. ФВ ЛЖ уменьшилась (от 64 ± 5 до 59 ± 6 %; р<0,0001) в течение 15 мес. У 26 пациенток (32 %, 22–43 %) были признаки кардиотоксичности; из них у 5 (6 %, 2–14 %) были симптомы СН. Показано, что определение пиковой систолической продольной деформации и тропонина I по завершении лечения антрациклинами предсказывает последующее развитие кардиотоксичности, но не было обнаружено связи между ФВ ЛЖ, NТproBNP, интерлейкином-ST2 и кардиотоксичностью. Продольная деформация была у 19 % пациентов, у которых позже развилась СН.

Магнитно-резонансную томографию можно считать методом ранней диагностики кардиотоксичности, так как она дает информацию, которую Vasu S. и Hundley W. G. разделили на 5 групп:

  1. обнаружение анатомических и структурных аномалий, включая поражения клапанов сердца, перикарда, наличие метастазов;
  2. выявление и наблюдение за травмами на клеточном уровне;
  3. контроль за функцией ЛЖ;
  4. оценка повреждения сосудов;
  5. оценка повреждения сердечной мышцы.

Это исследование обладает точной оценкой данных, высоким пространственным и временным разрешением, не подвергает пациента ионизирующей радиации и подходит для повторного обследования в динамике, поэтому Американский колледж кардиологов и Американская Ассоциация сердца признают его, как способ выявления дисфункции ЛЖ после химиотерапии. Однако этот метод не может быть рекомендован в рутинной практике из‑за большой стоимости обследования и не подходит для пациентов с имплантированными металлическими устройствами.

Существуют также другие методы исследования сердца с целью выявления кардиотоксичности, например, разработанная еще в 1970 г. радионуклидная равновесная ангиография (ЕРНА). В исследовании у пациентов после лечения антрациклинами измеряли ФВ ЛЖ, и результаты показали, что у 19 % пациентов, у которых ФВ ЛЖ снизилась более 10 % от исходного уровня или было снижение ее менее 50 %, развилась СН. Есть данные об оценке диастолической функции методом радионуклидной равновесной вентрикулографии (ERNV); при измерении временных кривых пиковой скорости заполнении выявлена связь с объемом заполнения и с диастолической дисфункцией, снижение этих показателей коррелирует с одновременным снижением ФВ ЛЖ. Исследование Cochet с соавт. показывает, что сокращение времени
достижения пика скорости наполнения у пациентов еще до лечения является независимым предиктором трастузумаб-опосредованной кардиотоксичности.

На сегодняшний день эти методы не распространены, так как подвергают пациентов воздействию ионизирующего излучения и не дают представления о состоянии клапанных структур сердца и перикарда.

Рисунок 2. Примерный алгоритм диагностики и лечения кардиотоксичности на фоне терапии антрациклинами согласно рекомендациям ESMO 2012

С помощью позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) исследуют способность захвата меченных частиц тканью миокарда, например, метайодбензилгуанедин (МИБГ), меченный 123I, отражает нейрональную целостность и его поглощение с последующим высвобождением оценивает адренергическую функцию, чем медленнее высвобождение, тем больше вероятность развития СН.

Gabrielson с соавт. на животных показана связь значительного дозозависимого увеличения поглощения 99mTc-annexin V миокардом с развитием в дальнейшем дисфункции ЛЖ (данные подтверждались гистопатологическими и иммуногистохимическими методами). Неоднозначные результаты получились при исследовании меченых химиотерапевтических препаратов. Behr с соавт. наблюдали пониженное поглощение миокардом меченого 111In трастузумаба у пациентов с СН и аритмиями, а Perik с соавт. не отметили этого эффекта во время лечения трастузумабом.

Ведение пациентов

Коррекции сердечно-сосудистых осложнений, возникающих после химиотерапии при онкологических заболеваниях, посвящено большое количество исследований. Многочисленные данные свидетельствуют о благоприятном воздействии на сердце животных и / или человека после химиотерапии препаратов, таких как дексразоксан, эналаприл, рамиприл, карведилол , метопролол, небиволол, ивабрадин, эритропоэтин.

Рисунок 3. Примерный алгоритм диагностики и лечения кардиотоксичности на фоне терапии трастузумабом в адъювантном режиме

Согласно практическим рекомендациям по коррекции кардиоваскулярной токсичности, индуцированной химиотерапией и таргетными препаратами, Российского общества клинической онкологии 2014 г.  и клиническим рекомендациям Европейского общества медицинской
онкологии 2012 г. (ESMO) всем пациентам, получающим противоопухолевое лечение, необходимо выполнять процедуры, контролирующие функцию сердечно-сосудистой системы. При лечении в адъювантном режиме антрациклинами и трастузумабом мониторинг функции сердечно-сосудистой системы следует проводить перед началом терапии и далее через 3, 6, 9, 12, 18 мес. Более частый контроль возможен по клиническим показаниям. Особое внимание нужно обратить на пациентов старше 60 лет (IA).

Определение уровня тропонина I и BNP рекомендовано пациентам, имеющим ФР кардиотоксичности, особенно при лечении антрациклинами (III В). Оценка функции сердечно-сосудистой системы рекомендована через 4 и 10 лет после терапии антрациклинами пациентам в возрасте до 15 лет и пациентам в возрасте старше 15 лет, если кумулятивная доза доксорубицина превысила 240 мг / м2, а эпирубицина – более 360 мг / м2 (II В).

Лечение пациентов с кардиотоксичностью (согласно рекомендациям ESMO 2012)

У пациентов с субклинической кардиотоксичностью I типа при увеличенном уровне тропонинов применение иАПФ (эналаприл) может предотвратить снижение ФВ ЛЖ и связанные с этим события (II А). У пациентов с левожелудочковой недостаточностью лечение должно быть соответственно рекомендациям по СН, как и у любого другого пациента (II А). Примерный алгоритм диагностики и лечения кардиотоксичности на фоне терапии антрациклинами представлен на рисунке 2 и трастузумабом на рисунке 3.

Таким образом, учитывая тенденцию к увеличению заболеваемости злокачественными новообразованиями и увеличению продолжительности жизни пациента после проведения химиотерапевтического лечения, вопрос о параллельной защите сердечно-сосудистой системы как во время лечения, так и в дальнейшем является актуальным. Поэтому в настоящее время проводят многочисленные исследования по раннему выявлению повреждений сердца и определению препаратов, способных защитить от возможного повреждающего действия.
Во всех случаях необходимо придерживаться принципа «не навреди» и пациентам, которые проходят или уже прошли химиотерапевтическое лечение, рекомендовать посещение кардиолога, обследование и лечение препаратами с доказанной эффективностью.

Источник: Селиверстова Д. В., Евсина О. В. Кардиотоксичность химиотерапии. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2016;15 (1):50–57